据医药经济报报道，今年初已有4.4万名万络讼诉案患者（占93%）同意默沙东的庭外和解协议，其他不太满足和解条件的5000名诉讼案患者也提交了参加庭外和解的书面申请，默沙东可望圆满了结万络讼诉案，控方律师可以作“结案陈词”了！

    在2007年10月的起诉有效期之后，英国因服用万络而患上心血管疾病的患者就失去了在美国向默沙东索赔的权利，事件似乎已经告一段落。不过，耶鲁学者在参与万络索赔案的诉讼过程、针对各种证据进行分析后认为，万络案对于药学临床研究机构与制药工业的合作颇有启示，不失为万络带给我们的额外“赔偿”。

    迟来的风险？

    1996年~1997年间，默沙东在一项临床研究中发现：参与rofecoxib（万络）临床试验的健康志愿者尿代谢物中的前列腺环素含量减少了一半。默沙东公布的内部邮件显示，研究人员按照默沙东的要求对原稿进行修改，例如将“生物合成的前列腺环素由于服用rofecoxib而减少”修改为“环氧化酶-2（COX-2）在系统生物合成前列腺环素的过程中扮演了一定角色”，目的是要弱化原稿中关于“血管内皮中的COX-2抑制会增加血栓形成”的结论（前列腺环素减少和血管内皮中的COX-2抑制有关系）。

    在已经认识到rofecoxib可能增加血栓形成风险的情况下，默沙东仍然于1998年向FDA递交新药申请，并未就rofecoxib对心血管影响的研究做任何评价。公司虽然为此安排了9项临床试验，但这些试验的规模较小、周期较短，受试者罹患心血管疾病的几率也较小，且未设定心血管病况的判定标准。在FDA的关注下，默沙东做出在这些研究中收集资料对心血管疾病风险进行分析的样子，还在给医生的“心血管宣传卡片”上宣传促进心血管安全用药的方法。美国国会议员HenryWaxman曾猛烈抨击这些卡片，称之为“号称可以减轻罹患心血管疾病的风险，其实未经FDA批准”的不实之辞。

    在这几年中，默沙东继续研究万络的其他适应症。2004年，“万络预防肿瘤性息肉研究”显示，与安慰剂组相比，万络用药组会增加心血管风险，这项研究导致了万络的召回。不过，其中的关键问题是风险何时显露。如果短期使用不会增加罹患心血管疾病风险，默沙东需负担的赔偿数额将会大大减少。这项研究的作者有5人为默沙东的员工，其他人员也接受了默沙东的咨询费，所下断言是：患者用药18个月后会出现明显症状，“默沙东因为试验方法问题事先并不知道这种风险”。

    所谓“萘普生假设”

    1999年1月，默沙东开始了针对rofecoxib的最大规模的试验VIGOR，研究万络对胃肠道的作用，旨在证明rofecoxib治疗风湿病患者的胃肠道伤害小于萘普生（Naproxen）。这项临床试验约有8000名患者参与，试验之初并未按标准操作程序收集患者的心血管病况信息，临床研究的设计也只是针对胃肠道伤害做定期观察，负责临床试验的数据安全监督委员会中没有一名心血管专家（数据安全监督委员会是一个独立的组织，其职责是监督试验结果，保证试验参与者的安全）。

    1999年11月，研究的第一份非终点安全分析报告提交给数据安全委员会，报告显示，万络组患者因严重心血管疾病致死的概率比对照组高出79%。委员会允许试验继续进行，在12月对各子群数据进行分析的结果仍然显示，万络用药组患者的心血管事件发生率较高。根据这些数据，委员会建议制定一个严重心血管事件的调查计划，研究仍然继续。
    VIGOR公布的结果使用了很多办法隐瞒万络与心血管疾病的联系，报告的数据源于一项中期分析，但是这项分析对胃肠道症状的病例统计时间比心血管症状长1个月，意在突出万络胃肠道作用很小之余，淡化万络可能造成的心血管风险。报告统计的心血管病人数据也不准确，在研究人员停止统计心血管病例后的1个月内，万络组又出现了3例心肌梗塞（萘普生组无）。研究人员还通过“阿司匹林（对心血管疾病的）预防性研究”这一后续研究分析淡化万络对心血管的潜在危害。但若默沙东计入后出现的3例心肌梗塞病例，将会得出两组患者（万络组和“万络+阿司匹林”组）都会增加心血管风险的结论。

    尽管论文在发表时报告了rofecoxib组患者增加心血管疾病风险，但有意将萘普生（其他所有结果都以rofecoxib为干预组）作为干预组以展现rofecoxib引起的心梗相对风险并不那么显著，同时以不报告心血管疾病事件的实际发生率等手段，进一步隐瞒该药的心血管风险。最后，作者提出了所谓的“萘普生假设”：万络对心血管无害，而萘普生对心血管有保护作用。其实这个假设并没有证据支持。

    学术界群像

    在VIGOR研究中，监督委员会成员与默沙东的关系值得玩味。按照默沙东的政策，委员会应当是独立的，其在监督试验的过程中与药厂没有任何经济和感情上的联系。但是VIGOR委员会的负责人却在试验结束两周前拿到了为期两年的默沙东顾问合同，试验结束后，（资料显示）其家属拥有价值7万美元的默沙东股票。虽然这些经济关系未必会影响试验结果，但在VIGOR试验结果公布以前，这一利益冲突并未告知公众，人们不免对监督委员会的公正性产生怀疑。

    除了2001年发表在《美国医学会杂志》上的研究报告曾对万络安全性和所谓“奈普生假设”提出质疑以外，在默沙东主动召回万络以前，很少有学者质疑万络的安全性。据说，那些质疑万络的医生，默沙东甚至可以通过院长向其施加压力。

    《新英格兰医学杂志》在这一事件中扮演了最重要的角色，VIGOR和APPROVe的研究结果都刊登在这本杂志上，事先未能审查出问题。后来，默沙东承认其对统计方法的表述不够准确，杂志发表了更正启示，要求作者删除关于“仅在18个月后增加风险”的断言，同时刊登更正文章以及相关评论和社论作为回应。

    2001年，《循环》杂志发表了一篇关于万络用药与心血管风险的联合分析文章，该研究是与默沙东合作开展的，论文的7名作者中有5名为公司员工，另2名作者也已承认拿到默沙东的顾问费，但编辑未对这篇文章做任何评论。

    《内科年鉴》曾专门刊文报导ADVANTAGE研究，调查发现这项研究实际上是默沙东出于市场目的设计的“间谍试验”，论文写作并没有得到授权，且对万络造成心血管事件的数据统计有误。杂志随即撤销了这篇文章，在默沙东的科研人员主动“解释”后，重新发表了一份包含错误数据更改说明的文章。

    此外，默沙东还雇佣科学论文写作公司撰写“枪手”文章，同样有利于万络的文章也发表在其他学术杂志上。

　　防患于未然

    万络事件对于工业界、学术界、学术期刊和公众来说都不是一件好事情。默沙东曾经是美国最受公众尊敬的制药公司，但是现在看来，它与其他制药公司并没有多大区别。媒体纷纷质疑工业界和学术界的道德，即便当前该事件几近“结束”仍未平息民愤。

    今后如何防止此类事件重演呢？学术机构、工业界、医学期刊和政府部门应该坐到一起，确定新药真实数据的披露原则，学术机构若参与由工业界设计并资助的研究，其试验数据应该保存在学术网站上，可供制药公司以外的研究人员分析，并让公众查阅。事实上，在万络获得FDA批准后的数年时间里，该药的大型临床试验结果并未及时公布于学术杂志中，因此妨碍了独立研究人员通过荟萃分析评估万络的心血管风险。

    政府应该设定独立的检查机构保证制药公司遵守标准的（数据发布）流程；独立的数据和安全监管委员会应该得到授权，不受制药公司的控制；产业界无权选举监管委员会成员，也不能向当选委员支付报酬。

    至于待发表的论文，杂志社需要重点审阅那些有雄厚财力支持的学术研究，尤其是由制药公司组织并带有经济目的的研究，特别要注意可能会出现的数据瑕疵；论文发表同时刊登的评论性文章，要请没有利益冲突的人士撰写；作者在文章末尾罗列的致谢名单中若出现不妥声明或者不真实的贡献说明（未真实披露作者身份或与工业界联系），或学术机构未实际参与就在工业界发表的原始文章或评论上签字或编辑时都要受到处罚，除非公开作者的完整身份，如“某某单位的代表撰写该项草稿，作者将会对涉及重要论文内容的批评作出回应。”

    当然，最完备的监管也难免“百密一疏”。杂志社一旦发现论文数据不实，应该尽可能公布消息，保证其他杂志社都能（通过相关网站）了解该论文在重新投稿时是否更正了错误数据。论文作者应该向投稿期刊说明自己是否有类似“前科”，否则将被列入杂志社的黑名单。

 
编辑　　于卓