据中国医药技术联盟报道，1906美国国会通过“食品和药品法案”,食品和药品监督管理局（FDA）作为该法案的执法机构已经整整100年了。一个世纪以来，FDA在立法和结构建设等方面都发生了很大变化，赢得了应有的尊重，成为世界上最重要的新药审批和管理机构。

    回顾FDA百年立法的重要关节点，大致分为三个阶段，第一阶段围绕药品安全；第二阶段，从1983年开始，围绕提高新药审批效率；第三阶段，也就是现在，再次围绕药品安全进行立法改革。1937年由于使用含有酏剂的甘醇导致107人死亡（不老长寿药磺胺灾害），1938年国会通过“联邦食品、药品和化妆品法”，要求新药上市前必须证明其安全性，这是FDA第一个重要的立法里程碑。正是由于此，1962年当缓解孕妇恶心呕吐的药物Thalidomide(萨立多胺)在欧洲导致数以千计的出生儿畸形的惨痛事件发生时，该药被FDA官员搁置审查，没能进入美国药品市场。其他重要立法事件包括，1951颁布Durham-Humphrey修正案，处方药的应用法律化；1972开始审批非处方药（OTC），同年，生物制品管理从美国国立健康研究院（NIH）转到FDA；1976国会通过Proxmire修正案，维生素和矿物质不再作为药物管理；1982因7人死于被投放了氰化物的泰诺胶囊，FDA颁布了有关“抗干扰包装”法规。至此，美国有关药品安全的法规体系基本完善。

    1983年颁布孤儿（罕见）病药物法案，大大促进了罕见病药物的研发上市；1992年颁布实施的“处方药申请费用法案”（PDUFA）是FDA立法史又一个重要里程碑，因为该法案改变了FDA服务对象的性质。PDUFA要求制药商申报新药时向FDA支付费用，包括一次性费用（超过60万美元）等三种，每年FDA因此获得数以千万计美元的经费，占其总经费的50%以上。PDUFA规定由此获得的费用只能用于加快药物审批，而不能用于上市后新药的安全监测。在1997年和2002年，美国会两次延长该法案时都试图突破经费的使用限制，但都没能达到目的。PDUFA主要针对并力图纠正美国新药上市的时机晚于欧洲的被动局面，也确实发挥了较大的作用。美国家经济研究局（NBER）报道，由于PDUFA的实施加快了新药审批，在1992-2002年之间挽救了18-31万患者的生命。也正是由于持续实施PDUFA，刺激美国药物生产能力在2003-2005年之间提高了52%（当然，部分原因是2002年生产能力达到20年以来最低点）；1997年出台“FDA现代化法案”，是1938年以来该机构所进行的最广泛的改革。

    第二阶段围绕提高新药审批效率的立法取得了成效，美国成为全球新药上市的中心。但是，PDUFA的实施使FDA服务公众健康的宗旨很大程度上变为以制药企业为服务对象，在新药审批时不能科学地评价新药的风险/疗效。致使在21世纪伊始，新药安全成为包括美国参众两院以及公众关注的焦点，对FDA实施改革的呼声骤起。其导火索是Vioxx(rofecoxib)的撤市。1999年默克制药公司的Vioxx被批准在美国上市，之后陆续在80余个国家上市，适应症是风湿性关节炎和急性疼痛，2003年的销售额为25亿美元。2004年9月30日默克公司宣布Vioxx在全球范围内撤市，原因是为期3年的APPROVe临床研究（补充适应症是防止结肠瘤性息肉复发，2600名患者参与了临床研究）发现Vioxx在使用18个月后发生心血管疾病如心肌梗塞和脑卒中的风险明显大于对照。

　　最为关键的是，Vioxx的致病风险不是由FDA通过现有的上市后新药安全监控机制获得，而是由默克公司自己发现、主动撤市的，FDA没有起到任何作用！使人不得不怀疑FDA目前的上市后药品安全监测体系——不良反应事件报告系统（AERS，患者和医生通过本系统提交不良反应事件报告）的陈旧和低效率，质疑PDUFA的经费机制，进而对美国药物安全使用全面怀疑。FDA药物评价和研究中心（CDER）进行了民意调查，66%的人对上市药物的安全监测没有信心。有媒体称目前美国公众对药物安全的质疑是空前的，甚至很多人怀疑FDA的决策过程和能力，对评价药品安全性和风险平衡评价与监测的能力产生了很大的质疑。美国卫生部在今年7月的一份报告中也指出，FDA不能及时有效的组织上市后药品安全监测，在2004年的366份报告中35%没有数据或完全丢失，2005年也没有显著改进，甚至1231件必须进行的执法行动三分之二没有完成。还有机构对FDA近千名科学家进行了问卷调查，其中20%曾被要求向媒体、公众和政府官员提供不完整、不准确甚至误导的信息；18.4%被要求在FDA的文件中删改信息或结论；61%认为政治因素不正当地影响了FDA的决定和行为；81%认为FDA如果有独立的上市后药品安全监测机构将更好行使权力；当然，也有25%认为FDA已有足够的资源保护公众健康和提供准确的科学数据。

    FDA陷于信誉危机，不得已请美国科学院医学研究所（IOM）对其药品安全评价体系和机制进行了长达15个月的全面系统的研究。IOM在研究报告中列举了FDA存在的主要问题，包括：组织文化的缺陷，批准新药上市并不意味着绝对安全，而仅仅是一个新的起点，因为临床研究只在特定的小部分人群中进行，得到的安全数据极为有限，只有在一个药物的整个生命过程中、尤其是上市后继续进行监测才能大大提高安全性；严重的资源不足，包括经费不足和经费来源存在立法上的问题，不能科学和客观的对药品安全性进行评估；风险-疗效评估体系缺乏持续性和极性，不能确定上市前药品可能存在的安全风险因素，更谈不上将其转化为高质量的上市后安全研究。新药一旦上市，CDER没有权力要求制药商进行上市后药品安全监测和有关研究，也缺乏资源开展自己的研究，所以，当一个新药上市后，出现了无证据时间区（evidence-freezone），这是存在风险性警告时间差的组织结构基础。除了IOM的研究，美国政府审计署在2006年也发现FDA没有制定决策的清晰和有效的程序，包括缺乏执法力度，长期经费不足，组织结构有缺陷和缺乏上市后数据。

    这个曾经令人充分信任的“百年老店”由于自身结构和运行机制的缺陷终于面临很大的改革压力。改革的急先锋和操刀手是民主党把持的国会，急于利用此机会给这个执法机构烙上民主党的印章。改革的关键内容是参议员ChuckGrassley和GhrisDodd在2005年提出的立法提案（Grassley-Dodd提案），提出建立在结构上独立于FDA药品审批机构的药物安全办公室（目前的名称是监督和流行病学统计办公室），并给与充分的管理资源。Grassley-Dodd提案也将给FDA更大的权利，加大临床研究监督力度，要求药品生产者进行上市后安全监测等其他措施。另外，针对FDA局长频繁人事变动，提出FDA局长应有6年任期。其他改革还包括解决FDA科学审查委员会成员的利益冲突问题，委员会成员通常是学术和研究人员，从制药公司获取科研和临床研究经费，这至少导致了“存在形成不公正意见和结论的可能”的认识。

　　也有提案指出禁止FDA进行任何与经费有关、存在利益冲突的审查，这将影响国会是否能在2007年批准延长PDUFA。

    FDA反对Grassley-Dodd提案提出的建立独立的药品安全办公室等内容，正在力争总统的支持。此外，FDA也有自己的改良计划并已着手实施，如2005成立了药物安全监督理事会（DrugSafetyOversightBoard）。同时，在现有的改变药品标签、黑方标记警告以及撤市等安全措施的基础上，增加新的安全手段，如对上市新药采用新标识（黑色三角标记2年）和5年重审。也可能控制直接针对患者的药品广告（DTC）。

    2006年是“百年老店”FDA历史上具有重要里程碑意义的一年，公众对药品安全的关注达到了高峰，PDUFA在2007年到期，制药企业和政府的谈判将集中在PDUFA经费的使用范围上。明、后年也将出台仿生物制药的指导原则和审批机制，包括疫苗、抗体和白细胞介素等。

    美国FDA的经验教训对我国新药审批法规、制度和机构建设有实际的参考价值。目前，我国临床使用的绝大部分是仿制药品和进口药，尤其是仿制药品的安全性已经10余年的临床考验。但是，我国在较短时期内可能进入新药原创时期，如何进行法规、制度和机构以及机制建设才能最大程度的保证新药安全是值得深刻思考的！另外，抗肿瘤新药Iressa的疗效显示了明显的人种差异，所以，对进口药物同样要加强临床研究的监督和上市后安全监测。

编辑　东风