中国医药报报道，年销售额10亿美元以上的重磅药物上市推动了全球制药产业的飞速发展。随着新化合物发现难度加大，与安全性有关的药品撤回使新药批准更趋保守，全球制药工业目前正经历着新药危机——缺少有望上市的候选化合物，尤其是重磅药物。 
 
    众多制药巨头将目光投向了对已有药物进行培育、更替和延续，即非专利药物的开发。

    在日前由中国医药国际交流中心和中国医药技术联盟主办的“中国国际非专利药及医药原料、中间体技术创新论坛暨技术经济合作交流会”上，与会专家一致认为，非专利药物的开发为我国制药企业带来了前所未有的机遇和挑战，而了解和把握重磅药物的市场特点和发展趋势，对我国制药企业的非专利药品开发和技术创新具有重要意义。

    ■重磅药物面临瘦身

    对于世界顶级制药企业来说，高额利润主要来自于受专利保护的重磅药物。因而，重磅药物的开发和上市对企业的发展具有决定性作用。辉瑞正是因为看好阿托伐他汀(Lipitor)才出资900亿美元收购Warner-Lambert公司。凭借这一目前已成为世界单一产品销售额之最的专利药，辉瑞2004年该产品销售额达120亿美元，排名居世界第一，占世界医药市场份额将近11%。也正因为如此，重磅药物一旦撤出市场给企业带来的创伤是严重甚至是致命的。2004年，美国Merck公司的罗非考昔(Vioxx)因为出现严重心肌梗死/突发性心脏病死亡从市场撤出，不仅导致该公司销售额损失25亿美元，股票市值缩水280亿美元，还引发了对整个选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂的质疑。

    据国家食品药品监督管理局信息中心王普善教授介绍，在未来一段时间内，重磅药物的发展前景依然阳光灿烂。据数据监控公司Datamonitor的预测，到2008年，辉瑞现有的重磅药物销售额将增加到297亿美元；已上市的产品中有4个产品有望成长为重磅药物，这4个产品总销售额将达到430亿美元，占辉瑞重磅药物产品收入的22%。处于开发管线后期的5个产品中，有3个到2008年有可能成长为重磅药物，这3个产品的总销售额到2008年预计将接近47.2亿美元。

    虽然发展势头强劲，但近年来随着市场变化和医药技术发展，重磅药物正面临多方挑战。一方面，重磅药物销售额增长下降。根据Datamonitor预测，2005年～2008年期间，重磅药物总销售额将以1.6%(复合平均增长率)增长，未来5年复合平均增长率将降低到不足原来的1/5。另一方面，重弹药物研发难度加大，导致这一群体后继乏力。新兴的基因组学研究成果将导致更多药物趋向“个性化”，即专门针对由某种基因限定的小规模人群，有可能使得现在“一种药物治百病”的重磅炸弹药物失去意义。

    ■超级非专利药时代来临

    据统计，2003年～2007年，全球57个重磅药物中将有35个专利到期，市场值为820亿美元(按2001年销售额计)。北京大学药学院药剂系副主任吕万良教授指出，在这个时候抢滩非专利药研发将为企业带来巨大经济利益。所谓非专利药开发是指将药物经过再次研究，开发成具有较高科技含量且难以再被他人仿制的仿制品，它们甚至具有某些专利药的特征。非专利药开发的主要方法是对专利到期药物进行重新研究，对工艺、制剂和品牌创新，在重新开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺和给药技术。王普善也认为，由于目前专利已经到期或即将到期的重磅炸弹药物越来越多，非专利生物药物开发将迎来一座新的高峰。
 
    对于非专利药未来发展的方向，吕万良认为，焦点应集中在目前销售量较大的药物身上。2002年，销售量最高的三个领域药物分别是心血管疾病药物、中枢神经药物、消化道和代谢药物，它们的销售额占据了总销售额的半壁江山。

    吕万良同时指出，非专利药研发为我国药企带来了前所未有的机遇。正是针对这一国际畅销药的发展态势，国家为医药产业定下了“十一五”期间的发展方向，一方面大力发展具有自主知识产权的专利药物，另一方面可对一些专利到期的“超级炸弹”药物进行再次开发，发展具有品牌效益的新型释药系统，以增强企业的竞争力，造福于广大患者。如果能够抓住这一难得的机遇，研发资金不足但具备一定科研能力的我国药品生产企业将可以有所斩获。

    ■非专利药研发重在创新

    对专利已经到期或即将到期的商标名药二次开发的实质就是，生产出与原创商标名药质量和疗效一样的活性药物成分和更好的制剂。王普善指出，如果说过去非专利药开发只是简单的仿制，现在非专利药开发成功的关键则在于创新，在二次开发中创造出具有自主知识产权的合成工艺和释药系统。

    王普善认为，对于过程化学即工艺化学的深入研究将有助于具有新合成工艺的非专利药的研究开发。以紫杉醇为例，它是从红豆杉属植物树皮或树叶中提取分离出的一种二萜类化合物。考虑到药物来源的局限性，Bristol-Myers Squibb药物研究所的过程研究化学家，广泛地审视了非基于从树皮提取和分离获得紫杉醇的各种技术，选择了半合成路线：应用活化的β-内酰胺和更容易得到的紫杉烷“母核”10-去乙酰基巴卡亭(10-DAB)作为关键合成子。这一方法在生产实践中获得了成功，能够在中试工厂以公斤规模批产量进行生产，Bristol-MyersSquibb并在欧洲基地为该过程设计和建设了一处新工厂。

    新型释药系统的开发，也是非专利药开发的重要内容。王普善指出，新型药物制剂的开发，投资少、效益高、风险低、市场广，具有巨大潜力和广阔空间。仍以紫杉醇为例，Abraxis Oncology公司于2005年上市了与蛋白结合的“紫杉醇纳米颗粒”。紫杉醇是极难溶解的物质，其注射剂用聚乙二醇、蓖麻油和乙醇的混合物制成，对血管刺激性极大。“紫杉醇纳米颗粒”的溶解度比紫杉醇高得多，不需要使用有毒溶剂。预计到2009年，本品销售额将达到2.75亿美元。另外，Cell The-rapeutics公司开发的“聚谷氨酸紫杉醇”，是一个生物可降解的谷氨酸聚合物，可选择性地将紫杉醇输送至病灶。本品的溶解度比紫杉醇大80000倍，年销售额峰值可望达到5亿美元。王普善指出，新型释药系统开发的投入产出比非常可观，我国制药企业若能在这一浅滩成功登陆，必将在国际竞争中占有一席之地。

编辑　　默言