|
|
|
以蛋白质药物为主体的生物医药产业将成为新世纪的朝阳产业和龙头企业。当前全世界已有近百种蛋白质药物上市，几千种处于研发状态，但这一巨大的高新技术产业面临着激烈竞争，创新成为困扰整个产业的头号障碍，这一矛盾在我国尤为突出。
蛋白质药物可分为多肽和基因工程药物、单克隆抗体和基因工程抗体、重组疫苗；与以往的小分子药物相比，蛋白质药物具有高活性、特异性强、低毒性、生物功能明确、有利于临床应用的特点。由于其成本低、成功率高、安全可靠，已成为医药产品中的重要组成部分。１９８２年美国Ｌｉｌｌｙ公司首先将重组胰岛素投放市场，标志着第一个重组蛋白质药物的诞生。２０多年来，生物技术药物，尤其是蛋白质药物产业蓬勃发展。全球生物技术公司总数已近５０００家，上市公司有６００余家，销售总额近４００亿美元，其中生物技术药物占总销售额的７０％。从整个产业的分布情况看，生物技术公司主要集中在欧美，占全球总数的８５％，欧美公司的销售额占全球生物技术公司销售额的９７％。
美国是世界生物工程产业的龙头，其生物工程公司占全球总数的５５％，销售额占全球生物工程产品销售总额的８２％；生物工程上市公司市值达３０００多亿美元。目前已批准近１５０个蛋白质药物上市，适应症达２２０种，使３．２５亿患者受益，蛋白质药物的产值和销售额已超过２００亿美元。如红细胞生长素（ＥＰＯ），从１９８９年投入市场以后，已经为开发商Ａｍｇｅｎ公司带来了超过１００亿美元的利润，其２００３年销售额达３３亿美元，使得Ａｍｇｅｎ一跃成为全美最大的生物工程公司。更重要的是目前还有近４００种蛋白质药物处于临床研究阶段，约３０００种处于临床前研究阶段；预计到２０２５年，美国生物技术市场总额将达到２万亿美元。
日本在生物技术的开发上仅次于美国，目前共有生物制药公司约６００家，上市的蛋白质药物近３０种，正在研发的有几十种。欧洲是生物技术革命的重要发源地之一，目前有２９０种蛋白质药物进入临床试验，其中２９种已批准上市。
我国生物医药技术的研究和开发起步较晚，但发展较快。尤其是执行国家８６３计划以来，中国的生物医药取得了飞速发展。“十五”期间，我国增大了生物技术及其产业的发展力度。国家８６３、９７３以及自然科学基金等重大研究发展规划对生物技术的总投资接近６０亿元，生物医药及其产业发展到今已初具规模。目前我国有２０个国家生物技术药物重点实验室，３个蛋白质药物开发中心，２８９家生物制药企业，生物技术产业的群落和集约化已初见端倪。我国已开发成功２１种基因工程药物和疫苗，批准上市的蛋白质药物１９种。
面对蛋白质药物蓬勃发展的大好势头，我们也应该清醒地看到，蛋白质药物研发在国际和国内面临着严峻的挑战。现在已投入市场或即将投入市场的蛋白质药物均是过去１００年全世界基础研究的结果。以细胞因子为代表的已发现的可用于药物研发的蛋白质已被掘地三尺。许多生物技术公司不得不重新把战略重点转向小分子药物。因此寻找新的药物靶标和候选蛋白质药物成为产业发展的瓶颈。
为此，美国政府和企业每年投入百亿美元，用于新型药靶发现和蛋白质药物研究。在国内，源头创新的蛋白质药物近乎于零。因此，系统地寻找新的蛋白质药物靶标和候选蛋白质药物是该产业发展必须突破的瓶颈。新的药物靶标一旦被发现，往往成为一系列新药发现的突破口。获得新的药靶，就获得了研究和发现药物先导化合物的线索和工具；获得新药靶的专利，就获得了一种或一类新药开发研究的控制权。
我国目前在这一领域成果转化与产业化研究开发中主要存在三方面问题。
１、传统蛋白质药物源头枯竭，创新产品缺乏。
如上所述，在过去１００年，通过全世界科学家努力所发现的、具有药物开发潜力的蛋白质已利用殆尽，通过新的药物发现技术从庞大的蛋白质宝库中寻找新的靶点和蛋白质药物成为当务之急。我国已经产业化的２１种基因工程药物和疫苗，均为跟踪仿制产品，造成单一产品和同类产品一哄而上，无序竞争。尤其是一些疗效确切的蛋白质品种，多种剂型多家生产，单一品种多家生产。例如ＧＭ－ＣＳＦ国内将近有２０余家企业生产。主要原因是，蛋白质药物开发具有高投入、高风险、高收益和周期长的特点，开发时间为５－７年甚至更长，研发资金动辄数亿美元。国内企业研究力量薄弱，投入经费不足，无法独立研究开发创新药物。
２、蛋白质药物的大规模生产技术落后，生产成本高。
目前，越来越多的蛋白质药物通过真核细胞生产，一些药物如溶栓药物、治疗性抗体等的使用剂量达几十甚至上百毫克。国内企业生产此类产品，成本极高。其主要原因是，国内蛋白质药物的大规模生产相关技术如细胞高密度大规模培养、连续灌流培养、无血清培养、蛋白质药物的纯化处理等远远落后于国际先进水平，而常规的细胞培养技术，１０升的生物反应器一个周期（３－４天）生产出的蛋白仅够几个剂量，难于满足临床需求。
３、研究单位和生产企业缺乏有效沟通，上下游产业链脱节。
我国蛋白质药物研发以科研院所为主，但科研院所在项目研发时，常常缺乏前期的市场调研和论证，有目的地进行具有较好的市场前景的项目的开发不够。而生产企业没有能力也不愿意过早地介入到具有极大风险的创新药物研究中，导致部分产品上下游产业链脱节，新产品不能迅速产业化，进入市场并获得利润。
其中，该领域当前急待解决的关键技术问题有３种：
１、创新药物研发的关键技术
蛋白质药物产业发展最重要的瓶颈是新的候选药物的发现，因此创新药物发现的相关技术是本领域当前亟待解决的首要问题。蛋白质组技术为新药发现提供了强有力的工具，引进、改造并充分利用该技术，以及发掘该技术应用过程中所产生的海量数据，获得新的药靶或候选药物，是创新药物研究的基础。
２、蛋白质药物的评价技术
对于蛋白质组研究获得的候选药物，其最终能成功上市的机率取决于对药物的评价。因此快速、有效地对大量候选药物进行评价，是创新药物研究的重要环节。评价技术包括：研究蛋白质功能的基因敲除技术、基因打靶技术、蛋白质相互作用技术（如酵母双杂交、表面质子共振）及其它分子生物学技术等等；研究蛋白质药物的药理学、药效学、毒理学、药物代谢等研究技术；以及以生物信息技术为基础的虚拟技术（早期药代／毒性（ＡＤＭＥ／Ｔ）预测技术等），其日趋成熟将使新药研发的效率得到全面的提高。
３、蛋白质药物的大规模生产技术
高效表达体系和与其相关的重要表达调控组件是生物技术产业化的基础。具有自主知识产权的新型高效表达体系及其重要表达调控组件是提高我国生物技术及其产业竞争能力的关键技术之一。
动物细胞大规模培养技术是将科技成果（基因工程细胞株和杂交瘤细胞株）转化为现实生产力（大量合格产品）的关键一环。目前一半以上获得批准用于临床治疗的生物制品均通过细胞培养技术来生产，而且随着大分子功能蛋白和人源（化）抗体的开发，基因治疗和细胞治疗的进步，以及组织工程和人造器官产品的研发，需要大剂量使用的蛋白质药物大大增加。细胞大规模高密度培养、无血清或低血清培养及连续灌流培养技术，可以大大提高产品生产效率，降低生产成本。
此外，大规模发酵技术和纯化技术也是蛋白质药物产业化必须解决的技术问题。
|
|
|
