据医药经济报报道，耐药菌感染以惊人的速度增长，同时将研发线中新型抗生素缺乏这一问题推到了风口浪尖。迫于公众舆论的压力，美国当局唯有把宝押在新出台的《抗生素临床试验指导原则》上，希望能帮助解决抗生素缺乏的问题
　　
　　去年底，FDA发布了人们期望已久的抗感染药物临床试验指导原则。由于美国感染疾病学会(IDSA)的推动，抗感染药物临床试验指导原则被列入了9月份颁布的《处方药用户收费法》(PDUFA)当中，成为该法案的第四部分。新颁布的抗感染药物临床试验指导原则是为了进一步提高和强化抗感染药物研发线。
　　
　　耐药性猛于虎
　　
　　在美国，耐药性社区获得性肺炎和医院获得性肺炎近年以惊人的速度增长，这一切需要更多的创新抗感染药物。而其他耐药细菌也在不断进化，现有的抗感染药物对耐药菌越来越无能为力。美国洛杉矶加利福尼亚大学（the University of California）感染性疾病研究人员Brad Spellberg说：“在这样严峻的形势下，我们目前只能做到的是多洗手，从而降低耐药菌感染的扩散。我们迫切需要新的抗感染药物来对付耐药菌。”

　　与此同时，抗感染药物研发线接近干涸。美国塔夫斯大学（Tufts University）微生物学家Stuart Levy说：“现在药物研发线相当贫涸，尤其对于那些能真正对付如假单胞菌属和不动杆菌属多重耐药菌这类硬骨头的抗感染药物而言。”在过去的10年中，FDA批准了10只新的抗感染药物，但其中只有两只具有创新的作用机制。正在研发的抗感染药物有14只，但是与25年前每年有十几只抗感染药物处于研发阶段的鼎盛时期相比，已经下降了许多。

　　PDUFA IV修正案主要是为了改善新的抗感染药物的研发途径，在接下来的1年内，FDA将公布抗感染药物的指导原则。公布的第一项指导原则草案主要是急性细菌性鼻窦炎（ABS）的临床研究指导原则，该机构还将公布急性细菌性中耳炎、慢性支气管炎继发急性细菌感染和其他抗感染药物临床试验指导原则。

　　过去，FDA曾经要求必须开展非劣性临床试验，即新药必须证实不比现有药物差。新的指导原则表示，非劣性临床试验设计方案对许多抗菌药物并不适合，需要用空白对照临床试验替代。以急性细菌性鼻窦炎来说，患者有可能自然好转或者并没有使用抗生素，因此，很难判断哪一种药物有效。但是也必须承认，非劣性临床试验有时候也是必须的。FDA官员Edward Cox 认为：“对那些更致命的感染而言，空白对照的临床试验并不适合，因此，非劣性临床试验仍然是一个比较适宜的方案。”

　　美国感染疾病学会的公共政策主管Robert Guidos对FDA颁布拖延已久的急性细菌性鼻窦炎临床试验指导原则表示高兴。他同时补充到，该组织还没能花费时间来对这一原则进行评审。
　　
　　给研发者甜头
　　
　　Cubist 制药科学事务部资深副主席Barry Eisenstein 认为，“FDA向人们提供的关于研发中药物的指导信息越多，制药企业所面临的处境就会越好。因为，制药业正在经常猜测什么样的临床试验才能获得适应症批准。”

　　但是也有一些人认为，新的指导原则将临床试验的门槛抬得太高。Spellberg说，“我认为，对制药公司而言，完成细菌性鼻窦炎临床试验太困难了。”

　　Levy对此表示认同：“由于将入组更多的患者，临床试验需要的费用将更多。制药企业至少需要决定该类型的疾病是在社区还是在医院比较多。”

　　所有的抗感染药物临床试验都将面临以下挑战——找到足够的病人入组，因为这类疾病较常见病要少，还必须判断什么样的患者患有真正需要研究的疾病。

　　效果好的诊断试剂将使上述问题能很快解决。小型的生物公司和一些跨国公司，例如有欧洲的制药业和学术研究机构组成的TheraEDGE处于研究这种技术的最前沿。去年1月，TheraEDGE开展了一个项目。NTE公司生物医学领域的管理者、同时也是该项目的协调者Jordi Carrera表示，该项目是利用分子诊断装置在20分钟内确定导致社区获得性下呼吸道感染致病菌，而当前的诊断方法需要数天的时间。

　　最好的临床试验设计方案和诊断技术是使抗感染药物研发迈入正确方向的第一步。但是专家表示，许多制药企业需要重返抗生素制造领域。因为最近几年来，诸如礼来和赛诺菲-安万特公司等抗感染药物领域的先锋相继离开了该领域。虽然小型公司正在竭尽所能对有希望的候选药物进行筛选，但是他们经常需要借助大型制药公司的资源来使这些候选药物进入临床试验并最终推向市场。Levy表示，“我们已经创造性地使大型制药企业重新进入这项竞赛，虽然小型的生物医药公司正在填补这一空缺。”

　　美国感染疾病学会还就抗感染药物的研发提出了如下3条建议，包括了责任保护、专利延长和提高政府采购承诺。今年9月，国会已经将孤儿药物的奖金和资助从2500万美元增长至3000万美元。虽然这些资助还有没有下发，但是美国感染疾病学会希望抗感染药物的研发也能获得类似的资助。

　　寻找更多的候选药物
　　
　　生物技术企业和制药企业对抗感染药物的研发正积极地向获得更多候选药物方面转移。特别是在20世纪90年代中期，许多公司转向通过对化合物库中的化合物进行高通量筛选，从而发现新型抗感染药物的靶点。强生公司的微生物学家Karen Bush说，虽然他们识别了许多新的靶标，但是这种方法没有成功。她说：“新识别的靶标中除了一个进入Ⅰ期临床之外，再也没有任何一只药物进入临床试验阶段。这结果让人相当失望和泄气。”因此，许多公司已经开始以更传统的方法取代高通量筛选。

　　Cubist制药正在全球范围内收集评估的天然药物的样本。但是正如Eisenstein指出的那样，天然产品的筛选是人力密集型的，而且现实情况是：结得越低的果实越容易被人摘取。

　　Cubist和其他公司正在重新光顾老的化合物，对其进行修饰，寻找新的克服耐药的方法。例如，全球第一种甘氨酰环素——四环素的半合成衍生物，是由惠氏公司开发的替加环素（tigecycline 、Tygacil），其被证明，其被证明对四环素耐药的革兰氏阳性和革兰阴性菌有效。Cerexa和强生公司正在合作开发一种用于抗MRSA感染的广谱头孢，目前已经进入Ⅲ期临床。

　　制药企业正在追求发现新抗感染药物更方便的途径。如Mutabilis和Paratek公司正在共同寻找使革兰氏阳性和革兰阴性菌失去细菌毒力能力的小分子抑制剂。Novozymes正在开发用于肺炎和其他疾病的抗感染多肽。

　　Eisenstein说，这些数不清的工作在与不断适应的细菌竞赛中是很关键的。 “即使最佳的新型抗感染药物，只要你使用了一段时间后仍然会有耐药细菌出现。”

编辑　　于卓