继辉瑞Exubera撤市之后，诺和诺德也终止了吸入性胰岛素的开发，那么，是什么原因导致Exubera撤市，这一切对通过肺部给药的蛋白类药物的前景究竟意味着什么？

    最近，诺和诺德公司终止其处于Ⅲ期临床阶段的速效吸入胰岛素产品AERxiDMS研发的消息正式传出，而此前辉瑞公司也宣布了全球首个获得批准的吸入胰岛素Exubera撤市。这些利空的消息，使那些热切希望能用吸入制剂代替注射用胰岛素的患者顿感失望。

    难负众望

    AERxiDMS是诺和诺德从Aradigm公司处获得的产品，是继辉瑞公司Exubera之后肺部吸入制剂研究领域中的又一新产品。此前，分析家们曾对Exubera寄予厚望，他们估计，这一产品的年销售额将达到50亿美元。因为辉瑞公司和Nektar Therapeutics合作开发的Exubera能更容易地控制糖尿病患者的血糖水平，故被视为糖尿病治疗领域的一大创举。但是，撤市的事实却让分析家大跌眼镜，Exubera没能实现研发商和分析师们的厚望。

    那么，是什么原因导致Exubera这只“希望之星”败走麦城呢？专家们给出的答案各不相同。曾经参加了Exubera早期临床试验的洛杉矶查尔斯德鲁大学（Charles R.DrewUniversity）医学教授Mayer Davidson说：“从一开始，我就觉得Exubera不是糖尿病治疗领域的重要突破，”

    他说：“Exubera的体积比较大，使用起来不方便。患者不能将Exubera放到钱包里隐蔽使用。另外，使用Exubera的患者还需要使用长效胰岛素来维持血糖的水平，并需要定期进行肺功能检测。”

    Davidson还称，患者仍然需要刺破手指来测定血糖。总之，这些种种不便，掩盖了Exubera能避免注射给药的优势。他说，由于体积越来越小、使用更加方便且用完即可丢弃，胰岛素笔使用不便的缺点已经有了显著改善。这一点对吸入型胰岛素显然是不利因素。

    仅仅是奢望？

    美国圣弗朗西斯科的投资银行汉博银行（WRHambrechtand Co.,）的制药业分析师Andrew Forman认为，Exubera的问题不在产品本身，是辉瑞公司的销售方法不当。辉瑞公司的营销方案缺乏创新，没有更好的、能用于餐后使用的包装。“另外，辉瑞公司没能提供足够的产品，人们是不愿意使用供应没有保障的产品的。”他说。

    尽管肺部吸入胰岛素存在上述的这些缺点，但是包括MannKind和Alkermes在内的公司仍然在继续开发自己的吸入胰岛素产品。他们希望自己采取下一代设计方案和创新给药途径的产品能在Exubera失败之后获得成功。即使如此，开发出安全、有效、使用方便的肺部吸入产品能使注射制剂相形见绌的产品仍然是一种奢望。

    MannKind公司的首席执行官DickAnderson说，“目前已经很清楚，还没有一种产品能完全取代注射用胰岛素；一种新的治疗方法必须比现有的产品安全性更高，疗效更好。”

    MannKind公司的吸入胰岛素制剂产品Technosphere与电话一样大小，临床试验已经证实，该产品起效更快。他说：“这种治疗方法与餐后胰岛素分泌的正常模式非常吻合。”

    弗吉尼亚联邦大学药学院(VirginiaCommonwealthUniversity，SchoolofPharmacy)气雾剂专家Peter Byron认为，当前利用肺部进行肽类、蛋白质类药物给药面临的最大挑战是吸入给药比注射给药更加不稳定。“许多更简单的给药途径是经嘴，而不是经肺。但是考虑到每个人的嘴和喉咙的尺寸各不相同，因此，这种给药途径的不稳定性更大。”

    后有来者

    为了克服上述的障碍，研究者们正在对包括粉末、结晶和液体在内的辅料进行筛选，从而设计出使用更方便、更有效的吸入产品。例如，Alkermes正在开发一种尺寸比Exubera小的胰岛素吸入制剂，这种产品的胰岛素粒子尺寸比较大，但是密度轻。Byron说：“与Exubera不同，这种胰岛素粒子体积比较大，密度比较轻，因此流动性更好，分散更容易。”

    MannKind的Technosphere同样采取了粉末技术。但是该公司用吸收促进剂取代了体积比较大、密度比较轻的粒子技术。Byron说：“通过使药物吸收更快，可以解决生物利用度的问题。这个想法是好的，但是目前的问题是吸收促进剂是否真的无毒。”

    肺并不是唯一的用来传递目前通过注射给药的肽类、蛋白质类药物的器官。麻省理工学院（Massachusetts InstituteofTechnology）的生物工程师Robert Langer说：“差不多身体的每一部分都可以用来给药。”

    例如，美国Nastech Pharmaceutical正在开发一种降钙素鼻腔吸入制剂，降钙素主要是预防妇女由于骨质疏松导致的骨质减少。包括了Dutch pharmaceutical、Echo和强生公司在内的多家公司正在通过超声和电子技术进行透皮制剂的开发。通过类似于用于治疗哮喘的吸入制剂RapidMist，加拿大制药企业Generex进行口腔给药制剂的开发。目前正在开发用来治疗急性疼痛的吗啡和芬太尼的复方口腔喷雾制剂，治疗深部静脉血栓形成的低分子量肝素口腔喷雾制剂。

    据Langer表示，目前还很难确定口腔喷雾和肺部吸入制剂孰优孰劣，因为口腔喷雾还处于早期的研究阶段。他说：“许多东西需要通过临床试验来证实，我认为一种给药途径并不能适用于任何一个人。不同的给药方法都有其自身的优势，你需要逐一解决如下的问题——重现性、生物利用度、免疫原性和费用。”

    德克萨斯大学医学部副主席兼FDA、内分泌和代谢类药物顾问委员会委员William Calhoun表示，生物利用度是产品获得批准的金标准，对任何一只产品都是相当重要。以Exubera来说，虽然其生物利用度比注射用胰岛素低，但是这一事实并没有吓倒顾问委员会，其原因有以下两条：其一，患者可以采用另一种给药途径来获得正确的剂量；其二，该药物是用来控制血糖的峰值，而不是完全取代注射用胰岛素。

    Calhoun说，FDA最初的疑虑是Exubera有可能导致肺功能异常。后来的事实证明FDA是对的。临床数据显示，该药物确实导致患者肺功能的中度损伤，虽然损伤没有继续向下发展。

　　这些发现都在强调，正在开发新型给药途径药物的研究者们必须面临的挑战是：药物有可能会对肺或其他器官产生生物效应，这些效应并不是研究者所需要的。Calhoun说，“如果你以肺作为给药途径来治疗肺部疾病，治疗的靶标正好是药物传输的组织。这个时候肺才是一种很方便、最好的给药途径。但我们将对通过肺部给药带来的潜在的、我们所不需要的生物效应表示关注。”（来源：医药经济报）

编辑　　于卓